Thérapies géniques sur mesure: Une avancée qui change des vies

Révélée en fin d’année 2025, la liste annuelle de la prestigieuse revue Nature qui met en lumière dix personnes ayant eu un impact majeur sur la science au cours de la dernière année comprenait une surprise: un bébé! Il s’agit de KJ Muldoon qui, atteint d’une maladie génétique rare, est devenu le premier bébé à recevoir une thérapie génique CRISPR hyper-personnalisée pour sauver sa vie.

Dans une vidéo de l’hôpital pour enfants de Philadelphie, aux États-Unis, Nicole Muldoon, la mère de l'enfant, explique: «Quand vous cherchez sur Google ce qu'est une CPS1, vous voyez que c'est soit la mort, soit une greffe de foie.» C’est que, peu après sa naissance, KJ a reçu le diagnostic d'un trouble très rare et grave du métabolisme dit déficit en carbamoyl-phosphate synthétase ou CPS1. 

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Le déficit en CPS1 altère la capacité du corps à transformer les protéines. Lorsque l'organisme décompose ces dernières, il produit de l'ammoniaque — une substance toxique normalement traitée par des enzymes dans le foie et excrétée dans l'urine. Ce déficit compromet l'une de ces enzymes et provoque une accumulation d'ammoniaque dans le sang. Si la maladie peut être traitée par une transplantation hépatique, environ la moitié des bébés atteints meurent en bas âge.

Un traitement unique...

Dans le cas de KJ, l’équipe médicale qui le traite a toutefois proposé aux parents de KJ une solution inédite: une thérapie d'édition génique adaptée à des séquences d'ADN uniques. Les thérapies d'édition génique précédentes étaient conçues pour traiter un grand nombre de personnes. La première thérapie utilisant la technologie CRISPR-Cas9 approuvée, appelée Casgevy, pourrait potentiellement traiter des dizaines de milliers de personnes souffrant de l'une des deux maladies du sang ciblées. En revanche, la thérapie de KJ ne fonctionnerait que pour lui.

L'équipe a utilisé une variante de l'édition du génome CRISPR, appelée édition de bases (base editing en anglais), pour cibler la mutation problématique — une seule lettre d'ADN défectueuse parmi les trois milliards que compte le génome humain — et la corriger. Une thérapie d'édition aussi hyper-personnalisée n'avait jamais été réalisée aussi rapidement; KJ n'avait peut-être que quelques mois avant que l'ammoniaque ne submerge son petit corps.

Une vaste équipe de chercheurs issus du monde universitaire et de l'industrie s’est donc mis à l’œuvre pour y parvenir. Alors que KJ charmait tous ceux qu'il croisait à l'hôpital, les membres de l’équipe qui travaillait à son traitement se sont protégés en évitant d'apprendre tout détail personnel à son sujet, même son nom. 

... réalisé en un temps record

Si l’on a estimé que le travail pour produire les composants d'édition génique nécessaires au traitement de KJ prendrait 18 mois, il a pu être réalisé en six grâce à un travail acharné. Ainsi, le 25 février 2025, KJ, alors âgé d’à peine plus de six mois, a reçu la première de trois perfusions. Sa tolérance aux protéines dans son alimentation a augmenté, mais il a encore besoin de médicaments et d'une surveillance régulière pour s'assurer que ses niveaux d'ammoniaque restent sous contrôle. 

Après avoir passé les 307 premiers jours de sa vie à l'hôpital, KJ est rentré chez lui en juin, non sans avoir d’abord passé par une haie d'honneur formée par le personnel hospitalier l'applaudissant.

De retour chez lui, KJ continue de franchir les étapes de son développement : il mange des aliments solides et s'efforce de faire ses premiers pas. « Il sourit tout le temps », a confié sa mère à la revue Nature.

Le problème des coûts

Reste maintenant à savoir comment garantir que d'autres enfants auront la même opportunité. Le traitement d'une seule personne avec Casgevy coûte des millions de dollars, et les investisseurs se sont détournés des entreprises d'édition du génome.

Cela s’explique entres autres parce que, contrairement aux médicaments classiques que l'on prend tous les jours pendant des années (comme pour le cholestérol ou le diabète), ces thérapies hyper-personnalisées sont conçues pour être administrées une seule fois. Il devient dès lors extrêmement difficile de rentabiliser des coûts astronomique de recherche et développement si l'on ne vend le produit qu'une seule fois à chaque patient.

À cela s’ajoute la complexité réglementaire, puisque les agences de santé comme la FDA aux États-Unis ou Santé Canada chez nous sont habituées à tester un médicament sur des milliers de personnes avant de l'autoriser. Mais comment tester un médicament qui n'est conçu que pour un seul enfant? Cela fait craindre que le processus d'approbation soit trop long, trop risqué et trop coûteux pour chaque nouveau cas individuel.

L’espoir

«Aujourd'hui, on a l'impression que tout dépend, bien souvent, uniquement de l'argent», a indiqué avec regret Joseph Hacia, généticien médical à la Keck School of Medicine de l'Université de Californie du Sud à Los Angeles, à Nature. Mais il y a un nouvel espoir, ajoute-il: deux programmes de financement annoncés par l’Advanced Research Projects Agency for Health (Agence des projets de recherche avancée pour la santé) visent à apporter des médicaments génétiques de précision aux personnes atteintes de maladies rares. 

L’idée est qu’au lieu d'approuver chaque médicament individuellement, on approuverait la plateforme (le stylo génétique et le mode de livraison, voir l’encadré L’édition de bases). Ainsi, pour chaque nouvel enfant, il suffirait de changer «l'encre» (la séquence d'ARN guide) sans avoir à refaire des années de tests cliniques. L’équipe qui a traité KJ Muldoon prépare d’ailleurs un essai clinique de son approche sur davantage d'enfants.

L'édition de bases

Alors qu’on décrit souvent la technologie CRISPR-Cas9 comme des «ciseaux génétiques», l'édition de bases (en anglais, base editing) est décrite comme un «stylo génétique».

Le système CRISPR-Cas9 fonctionne comme des ciseaux: il coupe les deux brins de la double hélice d'ADN. Bien que très efficace, cette méthode peut parfois entraîner des erreurs lors de la réparation de la coupure par la cellule. Elle peut également supprimer des segments d'ADN.

L’édition de bases utilise une version modifiée de la protéine Cas9 qui ne coupe pas l'ADN. Il faut savoir que l’ADN est composé de quatre bases: l'adénine (A), la cytosine (C), la guanine (G) et la thymine (T). Ce sont ces «lettres» que le stylo génétique peut éditer. Il s’agit en fait de réécrire chimiquement une seule de ces lettres du code génétique pour corriger une erreur minuscule sans briser la chaîne d'ADN. 

Pour ce faire, la protéine Cas9 est couplée à une enzyme capable de transformer chimiquement une lettre de l'ADN en une autre sans briser la structure du brin.

Un ARN guide (ARNg) conduit ensuite l'outil d'édition à l'endroit précis de la mutation dans les 3 milliards de lettres du génome. L'enzyme déclenche alors une réaction chimique pour convertir la base incorrecte en la base souhaitée.

Dans le cas de KJ Muldoon, le déficit en CPS1 était causé par une erreur minuscule mais catastrophique dans le code génétique du foie. La précision extrême de l’édition des bases était la solution idéale pour corriger la mutation spécifique à KJ sans affecter le reste du gène. 

Alyssa Tapley
D’une leucémie incurable à la rémission complète

En 2022, Alyssa Tapley devenait la première personne au monde à recevoir un traitement basé sur l'édition de bases, prouvant l’efficacité de ce «stylo génétique» de manière spectaculaire. Adolescente britannique âgée de 13 ans, Alyssa était atteinte d’une leucémie incurable. Les traitements classiques ayant échoué, une équie de médecins a utilisé l’édition de bases pour modifier des cellules immunitaires de donneurs. En modifiant très précisément quelques «lettres» de leur code génétique, ils ont programmé ces cellules pour qu'elles traquent et détruisent les cellules cancéreuses d'Alyssa sans s'attaquer à son propre organisme. Quelques mois après ce traitement expérimental, Alyssa était en rémission complète, marquant un tournant historique dans la lutte contre le cancer.

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